Resident Evil Vendetta diawali dengan Chris yang sedang melacak penjual senjata bioorganik (Bio-Organic Weapon/B.O.W.) ilegal bernama Glen Arias. Akan tetapi, saat Chris dan timnya sampai ditempat persembunyian Arias—sebuah mansion di tengah hutan—ternyata rumah tersebut penuh dengan jebakan dan zombie. Chris dan timnya pun harus berjuang untuk keluar dari mansion tersebut hidup-hidup. Cerita beralih ke tempat lain. Rebecca Chambers kini adalah seorang profesor yang, semenjak kejadian di game Resident Evil pertama, tengah mempelajari virus-virus yang mengubah manusia menjadi zombie. Kali ini, dia adalah satu-satunya profesor yang tahu bagaimana menyembuhkan manusia dari virus terbaru yang akhir-akhir ini muncul. Tentunya, karena hal ini dia juga menjadi target dari Arias yang merasa bisnisnya terancam. Chris dan Rebecca pun akhirnya bertemu. Dan mereka memutuskan untuk meminta bantuan dari seorang ahli yang sudah berkali-kali berhadapan dengan virus: Leon S. Kennedy. Mampukah mereka menghentikan bisnis ilegal Arias dan menyelamatkan manusia dari ancaman virus buatannya?