Seperti seri Generasi Advanced dan Diamond & Pearl yang sebelumnya, pada serial Pokemon Best Wishes! seri dimulai dengan Ash Ketchum, dia berangkat ke wilayah Unova yang terletak jauh dari Kanto, Johto, Hoenn dan Sinnoh dengan Pikachunya. Setelah ia bertemu dengan pelatih baru dan saingan perjalanannya dan juga Profesor Juniper. Dia mendapatkan teman seperjalanan di Iris. Seorang gadis dari sebuah kota yang dikenal dengan Naga Pokemon dan Cilan si Pokemon Connoisseur dan spesialis Grass Pokemon dari tiga Straition Kota Pemimpin gym.