Dengan seting masa depan, Ghost in the Shell mengetengahkan sepak terjang seorang polisi cyborg wanita bernama Motoko Kusanagi, anggota divisi operasi khusus yang dikenal dengan nama Section 9. Unit khusus ini memiliki spesialisasi untuk menangani dan menyelesaikan kasus kejahatan yang berhubungan dengan teknologi canggih. Motoko, boleh dibilang berlaku sebagai pemimpin unit itu dan mendapatkan panggilan ‘Mayor’ dikarenakan jabatan lama yang pernah dipegangnya kala masih bergabung dengan pasukan bela diri Jepang. Laiknya seorang cyborg pada umumnya, Motoko memiliki kekuatan superhuman dan kemampuan bionik yang diperlukan untuk menuntaskan tugasnya – seluruh tubuhnya adalah mesin, hanya bagian otak dan sebuah segmen sumsum tulang belakangnya saja yang masih tersisa dari tubuh manusianya. Bersama para koleganya, Motoko sibuk memerangi kejahatan cyber yang mengancam stabilitas negara, di mana dalam prosesnya ia menghadapi konflik internal yang berkepanjangan mengenai eksistensi mereka.